2024-06-08 10:59:13

经济观察报 王惠/文 作为中国生物医药产业重要基地，济南孕育出了一批优秀的仿制药企业，山东创新药物研发有限公司（下称“山东创新”）就是其中的代表。

2008年成立的山东创新，十多年间从一个仅有10人的“小车间”，发展成为中国医药研发（外包）公司20强之一，并成为中国手性降三高药物细分行业的领军企业。它的成长轨迹堪称济南生物医药产业发展的缩影。

在中国由医药大国向医药强国转型的大背景下，山东创新依靠其独特的“以仿养创、以仿促创、仿中有创、仿创结合”的研发理念，以及“自主立项、自行研发、自我申报、择机转让”的商业模式，完成了从仿制药研发到仿创结合、再到自主创新的转型升级之路。

近日，经济观察报探访了位于济南高新区的山东创新，揭示了该公司从小车间成长为济南医药研发合同外包服务机构（CRO）行业领头羊的发展密码。

停滞：两年内没有一个申报项目

进入山东创新研发大楼，可以看到一楼贴着醒目的“创新视界、科技无限”标语，标语上面是该公司蓝绿色的LOGO。山东创新常务副总经理赵利军表示：“该LOGO是由创新的首字母C、X组成，寓意着公司以创新为主体的理念。”

为什么山东创新生产仿制药，名字里却包含创新？赵利军说，山东创新以生产仿制药起家，但是在经历一致性评价之后，国内仿制药的行情从之前的“跟踪仿制”转入“模仿创新”阶段，该公司也将研发路径从以研发仿制药为主转变为“以仿养创、以仿促创、仿中有创、仿创结合”。目前，该公司以研制仿制药为基础，以创新药为发展方向。

仿制药，是指在原研药专利过期后，药企研发的在安全和疗效上与原研药相同的、价格低廉的仿制品。

2000年代，济南生物医药产业的规模不断跃升，名企名品持续扩容，综合实力位居全国前列，研发与生产仿制药的前景广阔。

业外少有人知的是，虽然仿制药属于仿制品，但它的研发到上市流程仍是一项复杂的系统性工程。制药企业为了简化流程，加快研发进度，会选择有能力提供全流程服务的CRO企业进行整体式外包，即把仿制药的药物研发委托给专业化的机构。彼时，大多数CRO企业通过接受药企的研发委托服务、收取服务费的经营模式实现盈利。乘着行业的东风，2008年，山东创新应运而生。

成立之初，山东创新只有10名员工和面积200平米的办公场所。经过不断的创新研发，7年后该公司已成为中国领先的高端药物研发企业，在CRO市场具有较大的发展潜力。

2016年，山东创新被江西施美药业股份有限公司（下称“施美药业”）收购，迎来了发展的重要分水岭。

被收购的前一年，正是山东创新急需转型的一年。2015年，国家食品药品监督管理总局出台了第117号文，开启了“史上最严的数据核查”，整个医药研发行业进入寒冬。山东创新也未能幸免于难，承接项目少，受托价格低，研发理念跟不上，研发进度慢，导致成本居高不下。2016年至2018年，山东创新没有一个上报的药品项目。

为了增强抗风险能力以及提升竞争力，山东创新开始进行一系列改革，即对该公司的管理和运行模式进行优化，并由传统的客户受托模式转变为自主研发技术成果转让模式。

医药研发行业属于人才密集型行业，专业的技术团队和管理团队是山东创新在激烈的研发市场竞争中保持领先优势的重要因素，改革的关键是组建人才队伍。

为此，山东创新进行了长时间的研发团队建设，加大人才储备，转换人才建设思路，由小组制转换成了基层管理人员竞争上岗和专业技术人员双向选择的大部制，构建起各司其职、各展所长的人才梯队。

目前，山东创新共有专职科研人员150余人，本科以上学历人员占比95%，3年以上研发经验人员占比超过80%，每年员工流失率低于5%；同时还拥有以中国工程院院士为首的专家顾问团队、院士工作站等。

改革：自主研发技术成果转让模式是“突破口”

在专业团队的驱动下，山东创新逐步转型为提前自主立项并推进研发技术成果转化的主动引领模式。

传统CRO公司的受托研发模式，在供大于求的基本面下，成交价格往往一降再降。而自主立项的CRO企业，通过自主研发技术成果转让模式，研发的产品风险较小、上市时间较快，商业价值已经充分体现，附加值相对较高。

“我们建立专业的立项委员会，对入围的备选项目的专利布局、市场空间、竞争格局、原料供应及成本、项目工艺初步可行性、项目梯队等进行反复论证，从中筛选竞争格局好、产品附加值高、市场潜力大的优质项目进行立项。”赵利军说。

2023年9月15日，国家药监局官网药品批准证明文件送达信息显示：依折麦布阿托伐他汀钙片（Ⅰ）（Ⅱ）原研进口获批上市，用于治疗高胆固醇血症和纯合子型家族性高胆固醇血症。而就在时隔一周后的9月22日，由山东创新研发的国内首个依折麦布阿托伐他汀钙片（Ⅰ）（Ⅱ）获得受理，进入审评阶段。

从依折麦布阿托伐他汀钙片原研进口获批上市到仿制药上报审批仅一周的时间，山东创新“无缝衔接”的速度堪称业界楷模，也成了该药品的首仿企业。

赵利军说：“在自主研发技术成果转让模式下，以自主立项为前提，我们可以前瞻性把握趋势，提前布局主动研发，在不同的阶段均可将自主研发技术成果推荐给有需求的企业。该模式可以缩短药品整个上市前的周期，提高药品研发的效率，推动研发药品尽快上市销售实现收益。”

此外，持续增长的研发投入，也为山东创新提升自主立项能力提供了有力保障。2020年至2022年，该公司持续加大研发投入，研发费用分别为1895.89万元、3077.16万元和4019.94万元，呈现持续快速增长的趋势；研发费用占营业收入的比重分别为23.29%、20.80%和21.82%，将研发投入维持在较高水平。

自主立项的战略布局助力山东创新市场层级由低端向高端跃升，该公司先后被中华全国工商业联合会医药业商会授予“中国医药研发公司10强”，被山东省科技厅认定为“山东省精神药物工程技术研究中心”和“山东省新型研发机构”，被山东省工业和信息化厅认定为“山东省专精特新中小企业”和“山东省瞪羚企业”。

升级：由仿制药向创新药转型求变

由于集采、一致性评价、药品上市许可持有人（MAH）等市场格局的变化，无节制吃仿制药红利的时代已经过去。仿制药CRO的旧服务模式越来越内卷，普通仿制药研发逐渐进入微利时代，仿制药CRO行业也面临着洗牌。再加上国家不断出台政策鼓励药品创新，传统仿制药CRO企业必须向创新药转型寻找新增量，才能在行业立于不败之地。

“整个产业都被搅动的时候，谁也不可能独善其身，没有永远的蓝海，创新才是唯一出路。”赵利军表示，“几年之前，山东创新已经将创新药纳入重点研发方向，依托仿制药打开市场，获得持续、稳定的现金流，为高投入、长周期的创新药研发不断造血。”

2021年，山东创新协助母公司施美药业研发的仿制药——手性降高血压药物苯磺酸左氨氯地平片通过一致性评价，开创了无参比过评的先河。截至目前，该仿制药仍是全球范围内只在中国上市、未在国外主流国家上市的药品。

苯磺酸左氨氯地平片通过一致性评价挑战重重，最大的难题是需要解决在国家药监局未公布参比制剂的情况下，筛选参比制剂，开展生物等效性（BE）试验的问题。

为此，山东创新创造性地将自制品与左氨氯地平原研母药（络活喜），和中国第一款上市的左氨氯地平分别进行了BE试验；同时，成立项目攻关小组，与国际接轨，参照国际人用药品注册技术协会的标准和美国食品药品监督管理局的505b2的审评路径，结合中国新注册标准开展了对苯磺酸左氨氯地平全面的药学研究，对药品标准进行提高。

一路披荆斩棘、突破重围，历时5年的时间，山东创新终取得里程碑胜利——旗下的2.5mg规格苯磺酸左氨氯地平片首家申报一致性评价并且首家过评。

以苯磺酸左氨氯地平片为开端，山东创新自主立项并且研发了一系列的以氨氯地平为组份的复方制剂，如厄贝沙坦氨氯地平片、缬沙坦氨氯地平片等。同时，按照改良型创新药的思路，山东创新立项和研发了一系列的以左氨氯地平为组份的复方制剂，对产品不断进行升级迭代，始终保持在手性降三高领域的细分行业领先地位。

“我们不仅要成为济南CRO领域仿制药的破题者，也争取成为创新药的先驱者。”赵利军表示。经过10多年的研发经验积累，200余个项目的技术沉淀，山东创新已成功申报并获批化药类品种143项。目前，该公司的在研项目中，有1类、2类新药20余个，3类、4类仿制药150余个，降三高首仿药30余个，原料药项目60余个。该公司向客户转让自主研发技术成果35项，旗下自研项目在CDE审评审批阶段的有45项（含已完成成果转化的16项）。

对于该公司的前景，赵利军充满信心，“在新质生产力的背景下，对山东创新这类以创新见长的专精特新企业而言，势必会乘着这股东风，用创新打开企业竞争通道，研制出更安全、更有效、更便宜的药品，让老百姓买得起、能治病、保健康。”