2024-06-08 19:22:30

经济观察网 记者 瞿依贤 6月7日，恒瑞医药（600276.SH）收到美国食品药品监督管理局（FDA）483表格一事引发业内关注。恒瑞医药回应称，此次FDA检查涉及连云港一处制剂生产场地，针对FDA检查提出的缺陷，已经递交了整改答复和完成情况跟踪报告，同时其将与FDA保持积极沟通。目前其出口美国的制剂未受影响。

FDA有权随时对监管产品的制药公司进行检查，并将意见记录在483表格上。483表格是检查常见的文件，也被称为“现场观察报告”（inspectional observation）。483表格可能与公司的设施、设备、流程、控制、产品、员工实践或记录有关。在收到483表格后，企业有15天的时间做出回应。FDA鼓励企业以书面形式回应483表格，列举出相对应的纠正措施计划，然后迅速实施这些计划。

根据FDA网站披露的上述483表格，2024年1月8日—1月16日，FDA的检查员对恒瑞医药位于连云港黄河路的一处工厂进行了检查，记录了8个观察项，表格共8页。

8个观察项包括：没有适当控制计算机及相关系统，以确保只能由授权人变更生产控制记录及其他记录；与药品生产相关的这类记录未能随时供授权检查使用；设备和器具没有得到适当清洁；容器封闭系统不能提供足够的保护；质量控制部门未履责批准影响药品特性、强度、质量和纯度的所有程序或质量标准；存放药品的建筑物不在良好的维修状态中，金属梁似乎被腐蚀，地板上有黑色霉菌状生长物；盥洗室和厕所缺少冷热水；为防止无菌药品受到污染而设计的程序不包括对无菌和灭菌工艺的充分验证。

根据483表格，在1月8日的检查过程中，检查员观察到，批记录、验证报告、变更控制的原始执行页被丢弃在垃圾箱中。把这些在垃圾箱中找到的原始记录与归档的正式记录比较，生产数据等信息并不完全匹配。

另外，在巡查废弃物处理大楼时，当检查员要求去办公室废弃物处理区时，发现至少有一个人在用手机打电话。完成任务后，检查员走了另一条路，在走向设施内的外部垃圾箱时，观察到一名女性工作人员正在将文件放入垃圾箱，还有两三个人看着这名女性工作人员。其中一个人手里拿着看起来像被撕碎的文件，车辆下有一堆大约8英寸的文件。

“这些事件以及对文件内容的审查延迟了我们执行剩余检查的时间。”检查员说。

在1月12日的检查过程中，检查员观察到：仓库地板上有一滩约100平方英尺的水，这滩水的上方直接存放着已放行的注射用药品的成品；另外，已放行的成品药品托盘附近有一个水池，该水池连着生锈和胶带包裹不充分的管道；有金属梁似乎被腐蚀，试图用额外的油漆涂层覆盖；冷凝器下方和周围的地板上观察到黑色霉菌状生长物，距离已放行的成品药品约一英尺；该区域储存的药品包括多批准备运往美国和国际市场的注射液。

对于前述483表格记录的8个观察项，恒瑞医药方面表示，此次483主要是技术细节漏洞：“无菌保障细节管理及清洁验证评估细节不充分；文件管理软件存在漏洞，对废弃记录文件销毁管理不充分；生产个别辅助设备计算机系统不符合21CFR Part11的要求；仓储空调故障维护不足；故意拖延检查，但并不存在数据真实性问题，也没有影响到药品质量安全”。

5月中旬，恒瑞医药的“双艾”疗法（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）闯关FDA失利，FDA对生产场地的检查也查出了缺陷。

恒瑞医药表示，FDA要求对药品生产场地按照注册地址分别管理。前述483表格检查涉及的地址为连云港黄河路的场地，与卡瑞利珠单抗、阿帕替尼组合申请涉及的生产场地不同。这次检查结果与“双艾”疗法在美国申报上市无关。

经济观察网梳理发现，君实生物（688180.SH/01877.HK）旗下PD-1药物申请在美国上市的过程中，生产现场和临床核查都收到过483表格。2023年6月，FDA完成生产现场核查，持续时间为2周。核查完成后，FDA派出的核查团队向君实生物发了483表格，表格记录了3个观察项，大约半页。2023年9月，FDA完成临床核查，三个临床中心中的一个中心收到了483表格，其中记录了1个观察项。