2024-07-18 17:11:11

近期在欧美刷屏的“司美脸”（Ozempic Face）——药物减肥导致了大量肌肉流失，皮肤松弛、面部凹陷、皱纹增多等新问题出现。“减肥神药”的副作用开始受到大众关注。

司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA），多项临床研究和回顾研究的结果表明，GLP-1RA受试者减掉的体重中或有近40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重（Lean Body Mass），而肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。

副作用显现，是在为本土的司美格鲁肽仿制药企及创新减重药研发赛道的厂商提出新要求，除减脂之外，还要重视对增肌疗法的研发投入或管线引进，而国外玩家对此已有布局。

增肌市场成新蓝海

司美格鲁肽之所以能火遍全球，最大的卖点不是能瘦多少，而是能“躺瘦”。

在《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）杂志发表的国内分组对照研究结果显示，受试者每周注射2.4mg司美格鲁肽，到第44周，用药组体重下降12.1%，而安慰剂组仅下降3.6%。是否使用药物减重，二者间的结果有着3至4倍的差异。

通过药物追求快速减重，肌肉流失必然发生，一项回顾研究的数据显示，司美格鲁肽受试者减掉的体重中25%-40%为主要由肌肉质量构成的瘦体重。

围绕着减重版司美格鲁肽的非临床试验副作用讨论，还包括胃肠道副反应、胰腺炎、视网膜病变、生殖发育影响、甲状腺髓样癌等等。比如去年发表在《美国医学会杂志》上的一项研究就表明，服用司美格鲁肽的人患胰腺炎的发病率比服用其他类型减肥药物的人相比高4.6倍。上述副作用的风险程度都高于“司美脸”。

造成肌肉流失是GLP-1类药物的“共性”。诺和诺德的利拉鲁肽减重适应症于2014年12月获批，是首款获美国食药监局（FDA）批准用于减重的GLP-1药物。临床研究数据显示，利拉鲁肽减重比例为40%的肌肉和60%的脂肪，作为对比，通过饮食和运动减重，流失体重中约25%是肌肉，75%是脂肪。

这为GLP-1类减重药原研厂商进行药物迭代指明了方向，拥有减重版长效GLP-1类药物替尔泊肽（商品名：Zepbound）的礼来已经先一步布局，2023年，其以19.25亿美元的价格收购非上市公司Versanis，押注既能促进脂肪代谢又能够增肌的新一代减重药物bimagrumab。

在一项Ⅱ期研究中，针对患有Ⅱ型糖尿病且超重的患者，在治疗48周后，bimagrumab能够减少约22%的脂肪质量，同时增加去脂体重和局部肌肉质量，并在停止治疗12周内未观察到体重增加。不过，该药物临床试验中发生的胆石症、热灼伤等不良事件值得关注。

减脂与增肌并重，是未来成为减重药物的迭代方向。此前，礼来也表示，bimagrumab联合司美数据即将读出。

华创证券指出，由于存在针对老年人肌肉萎缩的抗衰需求、维持癌症病人肌肉质量的治疗需求以及大众对于塑型的消费需求，增肌本身就有望成为和减肥媲美的巨大蓝海市场。

海外药企对此多有布局，除了礼来，再生元、赛诺菲均有相关管线，诺和诺德则将维持瘦体重列为四大“即将开展项目的重点关注领域”之一。聚焦国内，港股上市公司来凯医药-B（02105.HK）可谓“歪打正着”，其在今年2月宣布，国家药品审评中心已受理LAE102肥胖症新药临床试验申请，6月，该临床试验完成了首例受试者入组，并成功给药。

钛媒体App制图 数据来源：华创证券

值得一提的是，LAE10最初是公司的癌症治疗领域的核心管线之一，只因该药物靶向ActRII，即能全面阻断抑制骨骼肌生长的信号，是重要的增肌靶点，同时该靶点还对肿瘤生长、免疫激活、造血发育等有调控作用。

总体来看，目前药企在增肌减脂领域布局寥寥，但是，GLP-1类药物本就迭代迅速，给药频次、给药方式、靶点均在升级，原研厂商对于消除副作用影响也在提前探索，本土企业未来的商业化之路还很漫长。

国内减重市场暗流涌动

在中国市场，GLP-1类减重药有三股势力，一是不断迭代的进口药，二是拼命追赶的仿制药，三是内卷的本土创新药。

截至目前，中国获批的减重GLP-1类药物共有三款：诺和诺德减重版司美格鲁肽、华东医药的生物类似药利鲁平、仁会生物研发的贝那鲁肽注射液，其中，贝那鲁肽注射液也是全球范围内第三款获批的GLP-1类减重新药。

需要指出的是，利鲁平与贝那鲁肽均为短效药，给药频次分别是每天注射一次、每天注射三次，已属于“上一代”的GLP-1类减重药。而减重版的司美格鲁肽是周制剂长效药，每周给药即可。

另一GLP-1类减重新药替尔泊肽同为长效药，今年5月于国内获批改善成年人Ⅱ型糖尿病患者的血糖，长期体重管理适应症在中国尚处于审评阶段，有望在2024年获批上市。

对比来看，在减重赛道，双靶点（GLP-1R/GIPR）的替尔泊肽优于单靶点的司美格鲁肽。

数据显示，肥胖或超重的糖尿病患者中，司美格鲁肽治疗68周的平均减重效果为9.6%，替尔泊肽为15.7%；非糖尿病的肥胖患者中，司美格鲁肽、替尔泊肽的平均减重效果分别为15%、22.5%。

诺和诺德在给药方式上继续升级迭代，口服的司美格鲁肽片剂体重管理适应症，中美均已进入III期临床阶段。而礼来则押注多靶点，旗下的瑞他鲁肽是减重领域进展最快的三靶点GLP-1类药物。

GLP-1类减重新药赛道有单靶点与多靶点两大路线，除了靶向GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体），人源葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR）是选择最多的共靶点。

司美格鲁肽原研注射液在中国的专利保护将于2026年到期，包括华东医药、九源基因、齐鲁制药、石药集团、丽珠医药等在内的多个制药企业已经布局了司美格鲁肽仿制药的研发。

其中，九源基因递交的司美格鲁肽注射液“吉优泰”上市申请于今年4月获CDE受理，有望成为国内首个国产司美格鲁肽生物类似药。如前文所述，这一药物引发的肌肉流失等副作用也是本土跟随者未来要解决的难题。

除此之外，翰宇药业、圣诺生物、联邦制药、健元医药、正大天晴等还在开发“上一代”的GLP-1类药物利拉鲁肽的生物类似物。

多靶点是本土药企寻求差异化的一条重要路径，目前进展最快的是信达生物与礼来共同开发的双靶点（GLP-1R/GCGR）减重管线玛仕度肽，于今年2月在国内申请上市。单靶点管线中，派格生物与天士力的维派那肽、银诺医药的苏帕鲁肽处于申报上市阶段。

本土药企中，对于GLP-1类减重新药布局最多的是恒瑞医药，有3条研发管线处于临床阶段，涵盖了单靶点、双靶点和口服类型，进度最快的是双靶点的HRS-9531（GLP-1R/GIPR），处于III期临床阶段。

总体而言，华东医药、仁会生物各有一款减重GLP-1类药物获批，在商业化上，分别选择了进院的严肃医疗和院外的消费医疗，但至今水花不大。在国内已经获批的3款GLP-1类减重药物中，诺和诺德的司美格鲁肽优势突出，若礼来的替尔泊肽年内获批，短期内，进口药仍是主要玩家。（作者丨杨亚茹 编辑丨孙骋）