2024-11-20 10:52:07

丙型肝炎病毒(HCV)* 1)是一种嗜肝病毒，全世界确认了约8,000万例慢性感染。HCV感染导致慢性肝炎，肝硬化和在某些情况下肝细胞癌的发展。最近开发的高效直接作用抗病毒药物(DAAs)* 2)，靶向病毒蛋白，有助于在> 90%的受治疗个体中消除病毒。然而，其余10%的DAA失败机制尚不清楚。

肝脏是一种重要的器官，具有碳水化合物，蛋白质和脂质代谢，毒素和病原体清除以及免疫反应调节的功能。此前，本研究小组发现了一种肝脏来源的分泌蛋白硒蛋白P(SeP)* 3);我们报道SeP有助于诱导胰岛素抵抗，并参与2型糖尿病的发病机制。有趣的是，据报道，慢性丙型肝炎(CHC)和2型糖尿病患者都表现出对DAA无反应的倾向。在本研究中，该小组调查了HCV感染和2型糖尿病的致病和临床关系，重点是SeP。

金泽大学的研究小组使用培养的细胞，小鼠和临床标本研究了SeP对肝脏抗病毒免疫反应的影响。

发现HCV感染增加培养细胞中的SeP表达。通过分析临床标本，发现HCV感染患者的血清SeP水平高于健康对照，并且在具有较高SeP表达水平的患者中用DAA治疗效果较差。

另一方面，在抑制SeP表达的培养细胞中观察到HCV复制的显着抑制。还发现这些细胞具有增强的干扰素(IFN)产生，其具有抗病毒活性。已知人类具有检测病毒侵入细胞并诱导IFN产生的系统。据报道，RIG-I * 4)和MDA5(黑素瘤分化相关基因5)识别病毒衍生的RNA并诱导IFN产生。尽管RIG-I和MDA5具有高度同源的解旋酶结构域* 5)，但它们识别不同的RNA，这取决于RNA结构以及碱基比对(PAMP：病原体相关分子模式)* 6)。认为HCV可被RIG-I和MDA5识别。通过使用RIG-I敲除细胞系和MDA5敲除细胞系进行实验，

在使用纯化的SeP和合成RNA的更详细的实验中，显示SeP对先天免疫的抑制不是由蛋白质引起的，而是由SeP mRNA引起的。在病毒RNA与RIG-1结合后，刺激RIG-1的ATP酶活性以诱导RIG-1的三维结构变化和寡聚化，其结合线粒体抗病毒信号蛋白以激活IFN产生。发现SeP mRNA的过表达抑制了在RIG-1活化步骤中重要的ATP酶活性：RIG-I和RIG-I定位于线粒体的寡聚化。SeP mRNA通过与特异性识别和捕获病毒RNA的RIG-I蛋白的调节结构域(RD)结合并相互作用，抑制RIG-I活化所必需的三维结构变化，

因此，本研究通过RIG-I阐明了SeP mRNA对先天免疫的调节机制，RIG-I是肝脏中的抗病毒免疫调节机制之一。

由于慢性丙型肝炎和2型糖尿病在世界范围内发病率很高，因此必须尽早治疗。在这项研究中，我们调查了HCV感染与2型糖尿病之间的临床关系，重点是SeP，一种胰岛素抵抗诱导剂。RIG-I蛋白被认为仅识别侵入细胞的病原体的RNA，从而保护免受病原体，但不作用于宿主RNA。到目前为止，据报道很少有宿主mRNA像SeP mRNA一样起作用，它起着“诱饵”的作用，可以结合RIG-I，从而抑制其功能。该信息对于理解肝脏和自身免疫疾病中的免疫耐受性是重要的。预计该研究将导致对调节RIG-I的宿主RNA的进一步研究以及针对此类mRNA(例如核酸医学)的临床应用的开发。